En 2004, Mustaine déclare qu'il voterait pour George W. Bush car selon lui John Kerry « ruinerait notre pays ». En 2011, il qualifie Barack Obama de « président le plus diviseur que l'Amérique ait connu. En cinquante années de vie, je n'ai jamais vu un président américain tentant d'opposer deux couches de la société. » En mars 2012, dans une interview au George Stroumboulopoulos Tonight, Mustaine déclare : « Je sais qu'il est né ailleurs qu'en Amérique ».

En 2009, Mustaine reconnaît l'influence qu'ont eue les films d'Alex Jones sur lui-même et sa musique. En particulier, Mustaine déclare avoir écrit l'album Endgame en se basant sur le film Endgame de Jones, dans le but « d'éduquer mes fans et le public sur la marche vers un nouvel ordre mondial ».

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