À faibles doses, la noix de muscade ne produit aucune réponse physiologique ou neurologique notable, mais à fortes doses, la noix de muscade brute fraîchement moulue à partir des amandes, ainsi que l'huile de noix de muscade, ont des effets psychoactifs qui semblent découler de mécanismes hallucinogènes de type anticholinergique attribués à la myristicine et à l'élémicine. Ces produits sont structurellement proches respectivement de la MDMA ("ecstasy") et de la mescaline. La myristicine, un inhibiteur de la monoamine oxydase et une substance psychoactive, peut provoquer des convulsions, des palpitations, des nausées, une déshydratation éventuelle et des douleurs corporelles généralisées lorsqu'elle est consommée en grande quantité. Les empoisonnements à la noix de muscade se produisent généralement à la suite de la consommation accidentelle par des enfants ou lors d'un usage récréatif intentionnel.

Variant considérablement d'une personne à l'autre, l'intoxication par la noix de muscade peut s'accompagner d'effets secondaires, tels que délire, anxiété, confusion, maux de tête, nausées, vertiges, sécheresse de la bouche, irritation des yeux ou amnésie. L'intoxication prend plusieurs heures avant d'atteindre son effet maximal. Les effets d'une intoxication à la noix de muscade peuvent durer plusieurs jours.

Bien que rarement signalée, l'overdose de noix de muscade peut entraîner la mort, surtout si elle est combinée à d'autres médicaments. Les cas d'empoisonnement mortel par la noix de muscade ou la myristicine prise individuellement sont rares. Au Moyen Âge, l'école de médecine de Salerne professait toutefois déjà : « Unica nux prodest, nocet altera, tertia necat. » (Une noix profite, deux nuisent, la troisième tue.